肥厚型心肌病概述

• 特征：左心室心肌肥厚，多与肌小节基因变异相关
• 类型：按左心室流出道压力阶差分为梗阻性（静息／隐匿）与非梗阻性
• 治疗目标：缓解症状、改善心功能并降低猝死、心力衰竭及心律失常风险
• 传统治疗：非梗阻性以随访分层及对症治疗为主；梗阻性首选β受体拮抗剂，无效或不耐受者可用非二氢吡啶类钙通道阻滞剂，仍有症状者可加用丙吡胺；药物无效时考虑经导管或外科手段减阻

心肌肌球蛋白抑制剂类药物（CMIs）

• 作用机制：通过直接抑制心肌肌球蛋白，调控肌球蛋白 - 肌动蛋白横桥循环，减少产力横桥，改善心肌过度收缩，从而降低梗阻并改善症状
• 代表药物：玛伐凯泰、阿夫凯泰
• 药动学比较
  • 玛伐凯泰：消除半衰期较长，稳态达成相对较慢，剂量调整应严格遵循说明书规定的评估间隔，并依托超声心动图监测路径执行；主要经CYP2C19及CYP3A4清除，受CYP2C19基因多态性影响显著
  • 阿夫凯泰：半衰期较短，通常约2周内达稳态，滴定与风险再评估反馈更快；为多通路代谢，单一酶系遗传差异或抑制导致的暴露波动通常更易被“分担”，整体可控性更强
• 适应证：玛伐凯泰、阿夫凯泰用于治疗NYHA心功能分级II - III级梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）成年患者，改善运动能力和症状

剂量调整和监测

玛伐凯泰

• 起始：LVEF≥55%，2.5mg每日1次，前12周不建议上调
• 评估：每4周超声心动图评估Valsalva LVOTG和LVEF，维持LVEF≥50%，降低LVOTG
• 维持：12周后根据LVEF和Valsalva LVOTG分层逐阶上调，调药后4周复查
• 停药重启：LVEF<50%停药，LVEF≥50%下调1个梯度重启；LVEF<50%或症状恶化中断，LVEF≥50％且无问题降一级重启；2.5mg每日1次且两次中断建议终止

阿夫凯泰

• 起始：5mg每日1次口服
• 滴定：每2周上调5mg，至维持或最大20mg每日1次
• 评估：用药前后定期超声心动图评估LVEF及Valsalva激发LVOTG，维持LVEF≥50%
• 限制：LVEF<55%不建议开始或上调；LVEF＜55％不建议起始或上调；40%≤LVEF<50%减量；LVEF<40%或症状恶化中断；LVEF≥55%，5mg重新起始滴定
• 调整：依据LVEF与Valsalva激发LVOTG分层
• 监测：治疗、调整或中断后2周复查；LVEF≥55%，5mg起始重新滴定；维持后每3个月评估

药物相互作用

• 检索中国、FDA和欧盟药品说明书及UpToDate，总结玛伐凯泰及阿夫凯泰药物相互作用及用药调整建议

玛伐凯泰药物相互作用

诱导剂

• 强效CYP2C19和CYP3A4诱导剂：禁止联合使用，病情需要可停药后启动，如利福平、利福昔明等
• 中效CYP2C19诱导剂：血药浓度降低、治疗失效，禁止联合，病情需要可停药后启动，如利福布汀、来特莫韦
• 中效CYP3A4诱导剂：血药浓度降低、治疗失效，禁止联合，病情需要可停药后启动，如苯巴比妥、扑米酮

底物

• CYP3A4底物：可能降低某些孕酮暴露量，含炔雌醇和炔诺酮的复方激素避孕药可联用，其他需加用非激素避孕措施

抑制剂

• 强效CYP2C19抑制剂：升高血药浓度、增加心力衰竭风险，禁止联合，病情需要可停药后启动，如噻氯匹定、氟康唑等
• 强效CYP3A4抑制剂：升高血药浓度、增加心力衰竭风险，禁止联合，病情需要可停药后启动，如塞瑞替尼、艾德拉尼等
• 中效CYP2C19抑制剂：升高血药浓度、增加心力衰竭风险，禁止联合，病情需要可停药后启动，如氟西汀、兰索拉唑等
• 中效CYP3A4抑制剂：升高血药浓度、增强负性肌力效应，可合用，下调1个剂量（2.5mg/d考虑避免），如维拉帕米、地尔硫草等
• 弱效CYP2C19抑制剂：轻度升高血药浓度、增加不良反应风险，可合用，下调1个剂量（2.5mg/d考虑避免），如奥美拉唑（20mg/d）

负性肌力药物

• 美托洛尔、比索洛尔：协同减弱、心肌收缩力降低，可合用，密切监测心功能和心率，警惕联用NDHP - CCBs
• 雷诺嗪、丙比胺：协同负性肌力作用、诱发心力衰竭，禁止联合，病情需要可停药后启动

阿夫凯泰药物相互作用

抑制剂

• 多种P450抑制剂
  • 氟康唑：显著增加暴露量、增加心力衰竭风险，禁止联合超过3d
  • 氟伏沙明、伏立康唑：增加暴露量、增加心力衰竭风险，按情况调整剂量并复评LVEF与LVOTG，按图2滴定
• 中效或强效CYP2C9抑制剂：胺碘酮增加暴露量、增加心力衰竭风险，按情况调整剂量并复评LVEF/LVOTG，按图2滴定

诱导剂

• 中效至强效CYP2C9或CYP3A诱导剂：利福平降低暴露量、降低有效性，停用后暴露升高、心力衰竭风险增加，禁止合用

底物

• P - gp底物：达比加群酯AUC增加，结合肾功能与出血风险评估，随访出血症状体征

负性肌力药物

• β受体拮抗剂、NDHP - CCBs、丙吡胺、胺碘酮：叠加负性肌力效应，可合用，按常规滴定，新加用或上调剂量监测LVEF

不良反应及处理

• 核心风险：负性肌力效应致收缩功能障碍
• 警示处理：识别LVEF下降等心衰信号，出现症状立即评估，按阈值减量、中断或再启动
• 特殊情况：合并重度感染等加强监测，病情不稳避免上调
• 症状处理：出现房颤等优先处理诱因，复核血压心律，评估LVEF指导剂量管理

用药指导、随访及用药教育

• 用药前：确定适应证、射血分数等，了解用药情况，停用不宜合用药物，记录基因检测结果
• 治疗期间：定期随访有效性、安全性、依从性
• 开始CMIs治疗后，药师或医师对患者进行用药指导
• 告知应用目的、超声心动图检查目的及周期、常见不良反应及处理措施
• 提高用药依从性和安全性

临床应用问题及推荐意见

CMIs是否适用于nHCM患者

• 不推荐玛伐凯泰用于nHCM患者的常规治疗（证据等级：1b；强推荐）
• 对于接受常规药物治疗后仍有症状的nHCM成年患者，若NYHA心功能分级为II - III级、LVEF保留且NT - proBNP升高，可在具备CMIs使用经验的医疗机构，经充分评估获益 - 风险后考虑阿夫凯泰个体化治疗，以改善心功能分级、症状及心脏生物标志物水平（证据等级：4；弱推荐）

CMIs是否适用于中部梗阻性HCM患者

• 对于中部oHCM的症状性成年患者，在一线药物治疗反应不佳或不耐受时，在有CMIs使用经验的医疗机构中可考虑个体化给予CMIs治疗，以缓解症状、降低梗阻梯度并改善生活质量。鉴于目前直接证据不足，建议在充分评估获益 - 风险基础上审慎使用，并加强超声心动图及心功能监测（证据等级：4；强推荐）

CMIs是否适用于合并心房颤动的oHCM患者

• 对于oHCM患者，既往或当前存在房颤并不构成使用CMIs的禁忌，但启动前应系统评估患者血流动力学状态及LVEF，并依据房颤相关指南规范启动／优化抗凝治疗。于抗凝及节律／心率控制充分、病情稳定的前提下，经个体化获益 - 风险权衡后可考虑应用CMIs。治疗期间需强化监测，将新发／复发房颤及LVEF下降作为重点安全事件，强化心电节律、症状及超声心动图随访监测。若治疗期间出现新发／复发房颤，应首先依据房颤指南优化抗凝与节律／心率控制，并复查LVEF以指导后续策略。在此基础上，再综合决定是否调整CMIs剂量或暂停／中止治疗；房颤控制不佳时不宜上调CMIs剂量（证据等级：2b；强推荐）

CMIs是否适用于已经接受室间隔减容治疗，但仍有症状且存在复发残余左心室流出道梗阻的oHCM患者

• 对于既往接受SRT后仍有症状且存在复发／残余LVOT梗阻的oHCM患者，可在规范评估后考虑使用玛伐凯泰，以进一步降低LVOT梗阻并改善心功能状态（证据等级：4；强推荐）

对于符合SRT指征的oHCM患者，CMIs治疗是否可降低SRT的比例或推迟SRT的实施时间

• 对于符合SRT指征的oHCM成年患者，在充分评估患者治疗意愿、合并症、围手术期风险的基础上，可优先考虑CMIs治疗，以期减少中短期SRT需求或推迟SRT时机。治疗期间应强化超声心动图随访，重点监测LVEF、LVOT梗阻程度及心功能状态。若症状与梗阻持续改善且患者不再符合SRT指征，可继续药物治疗并定期复评；若疗效不足、症状持续顽固或出现严重不良事件，应及时重新评估SRT指征与手术路径，避免延误介入／外科治疗时机（证据等级：1b；强推荐）

对于接受CMIs治疗的oHCM患者，HCM疾病基因型是否会影响CMIs的疗效

• 在oHCM患者中，目前证据未提示HCM疾病基因型对CMIs疗效存在明显的影响，不建议仅基于基因型差异限制oHCM患者使用CMIs（证据等级：2b；强推荐）

不同基础药物治疗背景对CMIs疗效的影响

• 推荐：有无β受体拮抗剂背景，CMIs对运动等改善方向总体一致；NDHP - CCBs或丙吡胺背景下疗效证据缺乏

启动或上调CMIs剂量时基础药物调整

• 推荐：加用CMIs后，LVOTG降低、症状改善且LVEF维持≥50％，可谨慎减量停用基础药物

CMIs单药与传统药物单药疗效比较

• 推荐1：阿夫凯泰单药较美托洛尔单药显著改善运动与症状，降低LVOTG及NT - proBNP，可考虑作为治疗选择
• 推荐2：CMIs类降低LVOTG总体优于β受体拮抗剂和NDHP - CCBs，但结论有局限性

基于CYP2C19基因型确定玛伐凯泰初始剂量

• 推荐：中国不推荐将CYP2C19基因分型作为常规必检项目，按说明书2.5mg每日1次起始并滴定

血药浓度监测

• 推荐：不建议常规血药浓度监测，以超声心动图参数及症状随访和滴定

CMIs滴定至最大剂量

• 推荐：个体化剂量滴定，基于超声心动图Valsalva LVOTG和LVEF确定有效且维持LVEF正常的剂量

特殊人群CMIs使用及剂量选择

• 重度肝/肾损伤：证据不足，专科评估谨慎启动，强化监测，保守选剂量
• 儿童、妊娠/哺乳期女性等：证据不足，不建议常规使用，确需使用严格评估并落实措施
• 轻至中度肝/肾损伤及≥65岁老年患者：按说明书起始或维持

CMIs未来展望

• 拓展适应证与获益人群
• 系统评估长期获益 - 风险
• 明确分层疗效差异
• 建立规范监测与管理体系
• 提升患者治疗水平与生活质量